2018.01.30

【新連載】40.抗結核治療剤の副作用

抗結核治療剤:ピラジナミド（ＰＺＡ）、イソニアジド酸（ＩＮＨ）、リファンピシン（ＲＦＰ）、エタンブトール塩酸塩（ＥＢ）

　この５年間にＰＺＡ・ＩＮＨ・ＲＦＰ・ＥＢの４剤併用の副作用として、薬剤性肝機能障害１１件・尿酸値上昇６件・薬疹４件・高次機能障害１件・発熱１件が寄せられています。肝機能障害は、４剤ともに休薬後肝機能値の異常値の軽減をみながら順次再開していますが、再開による肝機能の悪化が患者ごとにＰＺＡ・ＩＮＨ・ＲＦＰ・ＥＢのいずれかで生じるケースが報告されています。４剤共に肝機能値異常を引き起こすことから、再投与で確認をしながら処方量を引き上げていくことが大切です。
　また、尿酸値の上昇では、ＰＺＡ・ＥＢが被疑薬として挙げられています。特にＰＺＡによる尿酸値上昇の頻度が高いが、４剤療法を維持することを優先し抗尿酸血症治療薬などを併用するケースもあります。
　注意したい副作用としては、ＥＢによる視力低下が２件ありいずれも１ヶ月で生じています。
　症例）80歳代女性　肺ＭＡＣ症にてクラリスロマイシン200ｍｇ4錠/2×、エタンブトール塩酸塩250ｍｇ３錠/1×、リファンピシン150ｍｇ３Ｃ/1×開始。１か月後遠くのものが見えずらくなり、眼科受診。エタンブトール塩酸塩による視神経炎疑いにより３６日目に中止。中止後６日目、見え方がよくなってきている。[肺ＭＡＣ症；Mycobacterium Avium Complex（MAC）を原因菌とする、慢性の肺疾患。非結核性抗酸菌症のひとつ]

　また、ＲＦＰによるワーファリンの効果減弱が１例報告されており、血液凝固系検査ＰＴ－ＩＮＲを指標にしながらワーファリンを２～３倍へ増量が必要となります。
　イスコチン（ＩＮＨ）単独使用による肝機能異常は１０件ありました。下記の副作用モニター情報〈420〉を参考にしてください。

副作用モニター情報〈420〉　抗結核薬イソニアジド　適切な投与量を

　イソニアジド（ＩＮＨ）は、リファンピシン（ＲＦＰ）と並んで結核症に対する第一選択薬です。同時に、近年、関節リウマチなどの治療で強力な免疫抑制作用を持つ生物学的製剤を使用する機会が増え、注意喚起されるようになった潜在性結核感染症（ＬＴＢＩ）でも第一選択薬です。
　ＩＮＨによる肝機能障害は、ＩＮＨの代謝物のひとつであるアセチルヒドラジンの用量依存的な蓄積が原因と考えられています。ＩＮＨの投与量は、添付文書では体重１kgあたり４～10mgとされており、最大量500mg、2013年３月に発表された「潜在性結核感染症治療指針－日本結核病学会予防委員会・治療委員会－」では５mg/kgで最大量300mgです。治療に必要な期間は６～９カ月のため、どちらにも「定期的な肝機能検査が必要」と書かれています。
　最近１年間の当モニターに寄せられたＩＮＨによる肝機能障害は、ＲＦＰ併用の３例とＬＴＢＩにおけるＩＮＨ単独投与の３例、計６例の報告事例すべてが、体重を考慮せず最大量の300mgで投与を開始していました。
　肝機能障害の危険は、ＲＦＰとの併用では肝代謝酵素Ｐ450（シトクロムP450：CYP）が誘導された結果、ＩＮＨの代謝速度が上がり、ＩＮＨの代謝物のひとつであるアセチルヒドラジンの生成量が急激に増えるため、やむを得ない側面はあります。しかし、ＩＮＨ単独投与では、ＬＴＢＩの指針通りに５mg/kgで投与が開始されていたら、肝機能障害を防ぐことができたかもしれません。
　投与量の設定は、およその体重で40kgでは200mg、50kgで250mg、60kgで300mgと細分化することで、肝機能障害の予防を試みてください。ＩＮＨの主たる代謝経路は酵素Ｐ450とＮ－アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）による２通りがありますが、アセチルヒドラジンの代謝はＮＡＴ２の経路だけなので、少数ですが、ＮＡＴ２の活性が低い遺伝子多型のケースを念頭に置き、柔軟に投与量を変更できるようにしたいものです。

【注意】当事例に限らず、薬品の投与の際は、体重を確認し、過量にならないよう注意が必要です。また、副作用モニター情報報告書には、可能な限り体重の記載をお願いします。ＬＴＢＩを診断した場合は、保健所に届け出てください。

（民医連新聞　第1577号　2014年8月4日）

副作用モニター情報〈329〉　イソニアジドと飲食物との相互作用

　イソニアジド（ＩＮＨ）は、食事との相互作用で不快な症状を引き起こす場合があります。
　それは、同薬がＭＡＯ（モノアミンオキシダーゼ）や、ＤＡＯ（Ｄアミノ酸酸化酵素）を阻害するためです。
【症例】結核のために入院し、イソニアジドによる治療を開始。３カ月後に転院し、外来治療を継続。入院中も含め、同薬と食事との相互作用について説明されなかった。そのため、マグロ、チーズを食べて頭痛、吐き気を繰り返していた。イソニアジド服用以前は、マグロ、チーズを食べてもこのような症状は出現しなかった。

＊　　＊

　魚類には、マグロ、ブリ、ハマチ、イワシなどヒスチジンの含量の多いものがあります。ヒスチジンは体内で脱炭酸され、ヒスタミンに変化しますが、そのヒスタミン代謝にＭＡＯ、ＤＡＯが関与します。そのため、同薬服用中に、これらの魚類を食べると、体内にヒスタミンの蓄積が起こり、頭痛、嘔吐、紅斑、掻痒感など中毒症状を起こすことがあります。
　また、モノアミン類の含有量の多い食品も注意が必要です。チラミンが多いチーズ、ワイン、そらまめ、イチジクなど、ヒドロキシトリプトファンを含有するバナナ、パイナップルなど、その他、レバー、酵母などを、同薬を服用中に食べると、血圧上昇、動悸、頭痛などのアミン中毒症状が出現することがあります。
　他にも、アルコール飲料やカフェイン含有飲料（コーヒーなど）で有害な相互作用を起こす場合があります。
　新規処方の際は当然ですが、他院からの継続処方の場合も、薬物相互作用と同様に食事との相互作用があることを伝え、注意を喚起することが必要です。