2024.08.22

【新連載】47.メトロニダゾールの副作用

　メトロニダゾール（商品名フラジール内服錠　アスゾール錠）

　メトロニダゾール注（商品名アネメトロ点滴静注）膣錠（フラジール膣錠）　ゲル（ロゼックスゲル）
　メトロニダゾール内服製剤・膣剤の適応症は、細菌性膣症（2011年）内服製剤が嫌気性感染症・感染性腸炎（クロストリジウム・ディフィシル）・アメーバ赤痢・ランブル鞭毛虫感染症（2012年）ヘリコバクタ－・ピロリ感染胃炎（2013年）などの適応症が追加されています。また、内服製剤の使用が困難な場合として注射製剤が承認され（2014年）がん性皮膚潰瘍に伴う臭気の軽減を適応としてゲル製剤（2015年）が承認されています。
　2年間(2022～2023年)の副作用報告8例では、発疹2例、消化器症状2例(胃痛・悪心・下痢)、血小板減少1例、精神・神経症状2例(呂律困難・手指の振戦・しびれ)、脳症1例。
　ヘリコバクタ－・ピロリ感染胃炎での使用症例が増加しており、皮膚症状と消化器症状が増加しています。1週間投与の短期間投与のため、副作用と治療を見ながら投与の継続を判断しています。

副作用モニター情報〈432〉　メトロニダゾールによる中枢神経障害

　メトロニダゾールは、抗トリコモナス剤として1957年から使用されてきました。世界的には嫌気性菌治療剤としても使用され、日本でも2012年８月に「嫌気性菌感染症、感染性腸炎、アメーバ赤痢、ランブル鞭毛虫感染症」の「効能・効果」が追加承認されました。これにより、高用量で長期に使用される症例が増えてきました。

症例）７０歳代　女性　体重３３kg
　子宮留膿腫の診断でメトロニダゾール投与開始（他院のため開始時の投与量は不明）。
投与141日目　徐々に体重減少。嘔吐、嘔気出現し食事摂取困難。精査目的で入院。内服薬は紹介状記載のものを継続。電解質、血糖値、頭部ＣＴ、胃カメラ、腹部エコー、異常なし。メトロニダゾール錠は1000mg／日　分４で投与続行。
投与154日目　誤嚥性肺炎を疑いＣＴＲＸ[セフェム系]点滴投与。
投与157日目　誤嚥リスクあり、中心静脈栄養管理となる。その後、ＭＰＥＭ[カルバペネム系]点滴に変更。炎症反応改善、解熱傾向のためＭＥＰＭ中止、同時にメトロニダゾールも中止。
中止２日目　入院後、上肢の不随意運動、振戦が目立ちＡＤＬ低下。ＣＴ画像では不随意運動の原因と考えられる所見なし。頭部ＭＲＩ施行。
中止９日目　ＭＲＩ画像（脳梁膨大部病変）より、メトロニダゾール脳症が考えられる。メトロニダゾールはすでに中止しており、経過観察となった。
中止１５日目　不随意運動改善傾向。
中止３７日目　右手の振戦が残る程度。
中止６６日目　徐々に経口摂取量アップ。

　メトロニダゾールは、たん白結合率が低く、血中にとどまらず組織に移行します。また尿中排泄が遅延することから、組織にとどまり排泄しにくい薬剤と考えられます。
　脳にも移行するため、脳に器質的な異常がある患者は禁忌です。末梢神経障害、中枢神経障害等の副作用が現れることがあるので，特に１０日を超えて長期に本剤を投与する場合や1500mg／日以上の高用量投与時には、副作用の発現に十分注意する、とされています（添付文書）。
　今回の症例は低体重であり、もとの投与量そのものが過量であった可能性があること、５カ月に及ぶ長期の投与、などが原因と考えられます。膿瘍を形成する場合は長期投与になる場合がありますが、神経症状の発現には十分注意し、ＭＲＩなどで病変の有無の確認が必要です。

（民医連新聞　第1591号　2015年3月2日）

副作用モニター情報〈306〉　メトロニダゾール錠による副作用について

昨年から今年にかけて、メトロニダゾール錠（フラジールⓇ、アスゾールⓇ）による副作用として、発疹２件、湿疹１件、出血性大腸炎１件の報告が寄せられています。

〔症例１〕20代・男性。潰瘍性大腸炎のＡＴＭ療法（抗菌剤多剤併用の治験投与）で、メトロニダゾール、塩酸テトラサイクリン、アモキシシリンの内服開始。２日後から全身に発疹が現れ、服用を中止。その後、数日で発疹は軽くなった。その後のＤＬＳＴ（薬剤リンパ球刺激）試験により、アモキシシリンとメトロニダゾールが陽性を示した（約１年半前にも同一療法で発熱、湿疹あり）。

〔症例２〕40代・男性。下痢、下血あり、アメーバ赤痢陽性で、メトロニダゾール内服開始。２日目に腕、背中に湿疹が現れた。そのまま約10日間服用して下痢は治まり、その後は湿疹も改善。

　ほか１件は、ヘリコバクター・ピロリの除菌に用いて発疹と出血性大腸炎が疑われた例です。
　メトロニダゾールは抗原虫薬としてトリコモナス症のほか、2007年８月からヘリコバクター・ピロリ菌の２次除菌に適応が追加され、１次除菌不成功例にクラリスロマイシンに替えて使用されています。また、上記症例１と２のように、適応外使用として赤痢アメーバ症、潰瘍性大腸炎（治験段階）、クロストリジウム・デフィシル(Clostridium difficile infection：ＣＤＩ)などの嫌気性菌感染症の治療にも応用されており、使用例が増加することが予想されます。
　こうした適応外疾患に対する高用量使用時の副作用として、けいれん、意識障害などの中枢神経系障害や急性膵炎などが添付文書へ記載されています。副作用発現には十分な注意が必要です。

（民医連新聞　第1448号　2009年3月16日）

副作用モニター情報〈593〉　メトロニダゾールによる抗菌薬関連脳症

　メトロニダゾール（商品名：フラジール錠®、アネメトロ点滴静注®）は嫌気性菌および原虫に有効な抗菌薬です。悪心・胃部不快感などの消化器症状や発疹などが副作用として報告されていますが、まれに中枢性神経障害が起こることもあり、メトロニダゾールは抗菌薬関連脳症の原因となる代表的な薬剤として知られています。その症状として構音障害、歩行障害、四肢失調、意識変容、末梢（まっしょう）神経障害などがあります。正確な機序はわかっていませんが、メトロニダゾールの中止により、ほとんどの症例で症状は改善します。
　当モニターでも過去に注意喚起事例として紹介していますが（直近は2018年５月21日付〈495〉）、新たに症例が報告されたため紹介します。

症例）50代男性。体重65kg
　多発性脳膿瘍に対して、抗生剤点滴（セフトリアキソン注、アネメトロ点滴静注®）６週間投与。その後、内服薬（レボフロキサシン錠、フラジール錠®1500mg／日）へ切り替えて治療継続していた。治療開始後約９週間経過時点で頭痛・吐き気・開眼困難（左が見えにくい）の訴えがあり、併用していたチアプリド錠を中止。頭痛はカロナール錠を服用して改善傾向。しかし、その他の症状はチアプリド中止後も残存。
　数日後、ふらつきも現れた際にメトロニダゾール脳症の指摘があり、フラジール錠を中止。中止後３日までにふらつきや失調症状の改善。脳膿瘍も縮小／ほぼ消失し、治療は終了。

＊　＊　＊

　メトロニダゾール脳症のリスク因子としては、高用量や長期での投与、高齢、肝疾患、糖尿病・アルコール多飲などの代謝異常があげられます。今回の症例も高用量での長期投与や、２型糖尿病のリスク因子を有している人でした。一方で、低用量や短期間投与でもメトロニダゾール脳症の発症例があり、前述のリスク因子を有していない場合にも起こりうることに留意しましょう。
〈参考文献〉
・感染症学雑誌　89:559～566,2015
・J Neurol. 2018 Dec 7. doi:10.1007/s00415-018-9147-6

（民医連新聞　第1781号　2023年4月17日）