2024年8月加筆修正

　DPP-4阻害剤（シタグリプチンなど）による低血糖、胃腸障害、急性膵炎と薬剤性肝障害、GLP-1製剤（リラグルチド皮下注、エキセナチド皮下注など）による急性膵炎や腸閉塞、虚血性腸炎、SGLT-2阻害剤（イプラグリフロジン、エンパグリフロジンなど）による尿路・性器感染症や腎盂腎炎、亀頭炎、非糖尿病患者への無自覚低血糖

　糖尿病治療剤の副作用モニターまとめの最後です。ここでは、新しい作用機序を持つインクレチン関連薬剤、SGLT-2阻害剤をまとめてみました。

■インクレチン関連薬剤

ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤

　DPP-4阻害剤は、血糖保持に関与するホルモン・インクレチンに着目した薬剤です。消化管に食物が入ってきたときに分泌されるインクレチンは膵β細胞に作用し、インスリン分泌を促します。インクレチンが長時間作用すればインスリンの分泌量も増えると期待され、インクレチンの分解酵素であるDPP-4を阻害する血糖降下剤として開発されました。血糖が高くなった時だけ作用を発揮するので低血糖の危険が少ない、という解釈が可能ですが、現実はSU剤と併用した時に頻繁に低血糖が起きてしまいました。
　最初に登場したのがシタグリプチンで、2006年にメキシコと米国で承認されて以降、現在世界80ヵ国以上で使用されています。日本では2009年10月に「2型糖尿病」の効能効果で承認、12月に発売されました。臨床試験の段階で既に報告されていた重篤な副作用として膵炎が注目されていましたが、当モニターでも膵炎の報告が散見されます。歴史的には浅い薬剤にもかかわらず非常によく使用されているため、未知の副作用に遭遇する危険も高いと言えるでしょう。新たな副作用としては2015年にRS3PE症候群が添付文書に加わりました。インクレチン関連薬剤のクラス効果かもしれませんので、今後、目が離せません。
　薬剤ごとの報告状況を見てみましょう。シタグリプチン227件、ビルダグリプチン29件、アログリプチン14件、リナグリプチン15件、他0件でした。報告件数はシタグリプチンが圧倒的に多く、便秘の28件を筆頭に発疹18件、下痢15件、肝機能障害12件、腹部膨満感10件、腹痛7件。胃痛3件、吐き気5件、悪心・嘔吐各4件と続きます。このような消化器症状や発疹などの皮膚症状、SU剤との併用による低血糖、血管浮腫、間質性肺炎など多くの副作用報告があり、投与にあたっては注意が必要な薬剤です。
　ビルダグリプチンでは肝機能障害が4件、便秘、下痢、吐き気が各3件と、特徴的な傾向はなく、膵炎の兆候も見られませんでした。アログリプチンもこれといった特徴はありませんでした。週1回服用で済む製剤が登場していること、糖尿病専門医以外からも処方されている現状もあり、今後長期投薬や処方頻度が増える薬剤だと思われます。

副作用モニター情報＜348＞　シタグリプチンと低血糖

　2010年10月までに報告されたシタグリプチンの副作用報告は5例で、腹部膨満、便秘、腹痛、下痢などの胃腸障害が4件、発疹が1件でした。
　食後に下部消化管から分泌されるインクレチンは、血糖値に応じたインスリン分泌促進作用、グルカゴン分泌抑制に加え、胃内容物排出抑制、食欲抑制作用など多様な作用を有するため、胃腸障害の副作用が多いと考えられます。
　重篤な副作用としてインタビューフォームにも記載されている「低血糖症」が、発売後問題になっています。特にシタグリプチンと他の糖尿病薬との併用療法において注意が必要です。メーカー資料によると、低血糖症の発現率はシタグリプチン単独投与で1.0%、併用療法では、グリメピリドで5.3%、ビオグリタゾンで0.8%、メトホルミンで0.7%、と報告されています。
　2010年5月、「インクレチンとSU剤の適正使用に関する委員会」は、SU剤治療中にシタグリプチン追加投与をする場合、SU剤を減量するよう勧告しています。今回副作用報告のあった5例中2例は、グリメピリドに追加処方したものでした。さらに、SU剤では十分な効果が得られない症例に追加処方する場合、SU剤の投与量を減量したとしても十分な観察が必要で、長期投与は避けるほうがよいでしょう。

（民医連新聞　第1495号　2011年3月7日）

副作用モニター情報＜359＞＜374＞　シタグリプチンの急性膵炎と薬剤性肝障害

　DPP-4阻害剤は、低血糖のリスクが少なく使いやすい、という評価がある一方で、まだ使用実績が世界的にも少なく、新しい作用機序の薬剤で未知の副作用、重大な副作用を懸念する声も多くあります。
　FDA（アメリカ食品医薬品管理局）では2006年10月～2009年2月のシタグリプチン使用患者における急性膵炎の市販後調査症例88例（出血性や壊死性含む）の報告を受け添付文書の改訂を行い、注意喚起を行いました。急性膵炎の詳細な発症機序は不明ですが、アルコールと胆石の2大要因が言われており、「胆道系の既往がある患者、膵炎の既往がある患者への投与は慎重を期すべきである」としています。日本でも2011年1月の添付文書改訂で急性膵炎が「重大な副作用」に追記され、以降も数例の報告が挙がっています。当モニターにも2011年度1年間でグレード2以上の急性膵炎が2例報告されています。

　症例1）70歳代女性。54歳時、胆石症により開腹胆嚢摘出。アルコール摂取なし。投与11ヵ月で急性膵炎発症。投与中止後、尿中アミラーゼ、血清アミラーゼ、白血球数、症状など徐々に回復。
　症例2）60歳代女性。投与半年で重症急性膵炎発症。LST陽性。投与中止15日後、軽快。

　どちらの症例も投与から半年以上経過していることから、薬物の代謝産物の蓄積と個体側の感受性が関与していると思われます。発症機序は不明ですが、急性膵炎がシタグリプチンによる副作用の可能性は否定できない、あるいは可能性が高いと思われます。投与する場合は適切なモニタリングを行って上腹部の痛みや吐き気がないかチェックし、膵炎の症状が発現した場合は、即中止すべきです。
　肝機能障害については、2011年度は当モニターに5症例報告されています。1例は投与期間不明ですが、投与後1～7ヵ月と比較的早期に発症しています。いずれも服用開始後の発症で、シタグリプチンによる副作用の可能性が高いと思われる症例です。
　このほか、消化器症状や低血糖（単独投与またはSU剤併用）、発疹などの皮膚症状、間質性肺炎などの重篤な副作用など、数多く報告されています。投与の際は、定期的に臨床検査値を測り、異常変動には注意が必要です。患者の状態を観察し、服薬指導では注意喚起が必要です。

（民医連新聞　第1526号　2012年6月18日）
（民医連新聞　第1508号　2011年9月19日）

　DPP-4阻害剤の薬理作用を詳細に検討すると、インクレチンの増加が膵β細胞を活性化し、次いで血管新生因子VEGFが活性化、そして、それに関連する有害作用が出現する、という懸念があります。ひとつは、癌の発症が増えることです。多くの癌はVEGFを利用して成長する性質を持っていますので、まだ小さい状態の癌が大きくなるスイッチのような役割を果たしてしまう可能性があるからです。
　もう一つは先にも触れましたが、RS3PE症候群という、リウマチ反応が陰性にもかかわらず、関節滑膜の毛細血管が増殖することにより、まさにリウマチ様の多発性両側性の関節炎が発症する副作用です。MMP-3というマーカーを指標に血液検査で確定することができます。
　さらにもう一つ、シタグリプチンの臨床試験の時に傾向が出ているのが、網膜症の増加です。糖尿病の合併症として網膜症を捉えるのが一般的ですが、現段階では薬剤性なのか疾患によるものなのか判別がつきません。脆弱な新生血管が増えることで網膜症が発症するわけですから、VEGFが活性化することで網膜症の頻度が増える可能性は否定できません。糖尿病性黄斑浮腫などの網膜疾患をラニビズマブのような抗VEGF製剤で治療するのと反対の意味を持ちます。糖尿病治療の全体の視点に立つと、DPP-4阻害剤による治療の失敗という危険が潜んでいるのかもしれません。

■グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤

　製剤糖尿病の新しい治療薬として、2010年6月にリラグルチド皮下注（商品名：ビクトーザ）、同12月にはエキセナチド皮下注（商品名：バイエッタ）が発売されました。2013年に週１回製剤が登場し、2021年には初の経口薬としてセマグルチド（商品名：リベルサス）が発売となりました。インクレチンホルモンGLP-1の受容体作動薬で、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制する作用があります。胃排泄遅延作用があり、食欲を抑制することから、体重抑制を期待しての使用をしばしば見かけます。
　GLP-1製剤の副作用は、消化器系に多く出現することが知られていました。しかし、発売以降、インスリン治療からの切り替えによる糖尿病性ケトアシドーシスに高血糖、SU剤との併用による低血糖のほか、急性膵炎や腸閉塞の重大な副作用が相次ぎ、使用上の注意の改訂等が行われるなど注意喚起がされています。当モニターには、リラグルチドでは43件（2件はゾルトファイ配合注）、エキセナチドで31件（7件はビデュリオン）、リキシセナチドで7件（1件はソリクア配合注）、セマグルチドでは9件（8件はリベルサス錠）の報告がありました。やはり消化器症状の吐き気、悪心が多く、比較的軽症の症例が大半を占めました。私たちは、次の副作用モニターを発信しています。

副作用モニター情報＜381＞　GLP-1製剤の副作用の特徴について

　当モニターには、2012年までにリラグルチドで10症例12件、エキセナチドで6症例10件の報告が寄せられています。吐き気・悪心・嘔吐7件、下痢・ 軟便5件、便秘2件、腹部膨満感、食欲低下、体重減少、腹痛が各1件のほか、SU剤との併用での低血糖1件、注射部位反応（紅斑等）2件、発疹1件でした。いずれも中止または減量で症状は軽減・回復しています。
　消化器系の副作用は、投与初期や増量時に発現し、数日から数週間で自然に回復する、とされています。1週間以上の間隔をあけて増量するという用法・用量を守ることが大切です。
　入院による導入のため、増量の期間が3日ごとと短かったことが要因のひとつと指摘されている症例が3件ありました。また、腹痛や便秘など消化器系副作用の症状は、重大な副作用である急性膵炎や腸閉塞の初期症状の場合もあるので、この点での注意も必要です。発売から2年足らずの新薬ですので、動物実験でみられた甲状腺腫瘍の問題を含め、今後とも注意深くモニターしていく必要があります。

（民医連新聞　第1533号　2012年10月1日）

副作用モニター情報＜597＞　リベルサス錠による副作用まとめ

　通常、GLP-1製剤は胃酸で分解され、腸管からは吸収されないのですが、リベルサス錠は添加物付加と空腹時服用によりこの問題を解決しています。注射に忌避的、あるいは注射手技が難しい患者への新しい選択肢として期待されています。
　一方で、新薬モニターに寄せられた調査報告書では消化管から吸収されるとはいえ、吸収率が非常に低く（１％程度）、効果の確実性や安全性に懸念があると指摘されています。また、特殊な用法（起床時服用）によるアドヒアランスの低下、添加物による長期的影響も考慮する必要があります。
　今回はリベルサス錠により悪心（おしん）症状を来した症例と、これまでに当副作用モニター情報へ寄せられた副作用報告のまとめを紹介します。

症例）60代後半女性。イニシンク配合錠、フォシーガ錠、グリメピリド錠で血糖コントロールを行っていたが、HbA1c:10.1％と高値のためイニシンク配合錠中止、リベルサス錠３mg１Ｔ起床時が開始となった。開始21日後の患者問診より「気持ち悪い」「胃がむかつく」などの症状で継続不可能であったと聞き取り。自己中止後、すみやかに症状回復している。

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　リベルサス錠は、第III相臨床試験において悪心10.8％、嘔吐4.2％、腹部不快感2.4％と、消化管に関連する副作用が多く報告されています。
　これまで当副作用モニター情報へは21件の副作用症例が寄せられていますが、その内訳は悪心10件、嘔吐６件、腹痛・下痢・食欲低下・食欲増加・腸炎・めまい・動悸、各１件とやはり消化器症状に関連するものが多く報告されています。
　また、副作用出現時期は開始初期または増量のタイミングがほとんどです。
　これらの副作用はＧＬＰ－１製剤に共通した特徴ですが、リベルサス錠は先にのべたように、他の注射製剤に比べ血中濃度が安定せず、消化器症状が発生しやすくなっている可能性があります。
　経口薬としての扱いやすさはありますが、有効性・安全性の面から第一選択は注射製剤とし、それらが使用できない患者への選択肢の一つとして位置づけることが推奨されます。

（民医連新聞　第1785号　2023年6月19日）

副作用情報＜580＞　セマグルチドによる虚血性腸炎

　リベルサス錠®はGLP-1受容体作動薬セマグルチド（商品名：オゼンピック皮下注®）の経口薬として開発されました。GLP-1受容体作動薬はグルコース濃度依存的にインスリンを分泌させるほか、食欲を抑え、体重増加を抑制して糖尿病治療に用いられます。分子量が大きいことから吸収されず、また胃で分解されてしまうため、経口投与に適さないのですが、吸収促進剤を添加することにより経口投与を可能としました。胃の内容物が吸収に影響を及ぼすため、空腹状態で服用し、服用後30分以上の絶食が必要です。
　発売から１年が経過し、経口薬という利便性から多く処方されるようになり、当モニターにも悪心、胃部不快感、下痢、虚血性腸炎、逆流性食道炎各１件ずつ報告が寄せられています。
　胃腸障害は GLP-1 受容体作動薬に共通して認められる有害事象であり、用量依存的に発現するため低用量の3mgから開始することとなっていますが、報告の５件のうち３件は開始用量の3mgで発症しています。

　症例）80歳代男性
　1日目：リベルサス3mgで開始、インスリン併用。
　9日目：夕食後、胃痛、嘔気あり。
　10日目：朝方下血あり。下腹部痛、嘔気もあり。補液開始。
　11日目：腹部CT検査を実施し、下行結腸浮腫強く、虚血性腸炎の疑い。リベルサス中止。
　中止１日目：鮮血+黒色便あり。
　中止４日目：黒色便継続。
　中止８日目：血便なし。

　GLP-1 受容体作動薬は血管内皮細胞に直接作用するという実験結果が報告されていること、げっ歯類においてはGLP-1 受容体作動薬は血管平滑筋の増殖を抑制する作用を有するので、ヒトにおいて虚血性腸炎が起きる可能性を否定できません。65 歳以上の患者では有害事象の発現が高い傾向が認められており、報告の5例すべて70歳以上でした。また75歳以上での投与経験が限られていることから高齢者への投与は慎重に行う必要があります。

（民医連新聞　第1767号　2022年9月5日）

　注射剤では、週1回型製剤やインスリンとの配合剤も開発されてきています。投与量が増えるにしたがって副作用も増える可能性があります。また、内服薬の登場で使用量は急速に伸びることが予想され、今後も目が離せない薬物群です。

■ナトリウム・グルコース共輸送体-2（SGLT-2）阻害剤

　SGLT-2阻害薬は、日本では2014年4月のイプラグリフロジン（製品名スーグラ）を皮切りに、6成分が相次いて承認、発売されました。作用機序が新しく、体重減少効果などでも注目されています。発売前から、尿中にグルコースが排泄されるため、尿路・性器感染症の副作用が起きると懸念されていましたが、それだけにとどまらず、死亡例を含め重篤な副作用報告が相次ぎ、日本糖尿病学会が2014年6月に「SGLT-2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」を公表するに至りました。同年8月に再改訂されましたが、その後も副作用報告は続き、2015年1月に厚生労働省が添付文書の改訂を指示し、重大な副作用に、低血糖（特に他剤との併用）、腎盂腎炎および敗血症、脱水、ケトアシドーシス、が追加されました。それでも、尿量の増加と体液量減少による脱水、それに続発する脳梗塞を含む血栓・塞栓症も報告されています。特に高齢者への投与に注意が必要となります。
　SGLT-2は、腎臓の近位尿細管でグルコースの再吸収を行うトランスポーターです。同時に、水とナトリウムも移動します。腎機能が正常な場合、SGLT-2阻害剤を作用させると1日当たり約70gのグルコースが尿中に失われることわかっています。腎機能が低下してくると、尿中へのグルコース排泄量が減り、効果は減少します。
　SGLT-2は腎臓に存在するだけでなく、他の臓器にも分布しています。膵β細胞のグルコースの取り込みを行っている輸送担体でもあるので、膵β細胞の活動に影響を与えることも考えられます。SGLT-2が人体のどこに存在しているのか全貌はつかみ切れていません。影響を受ける臓器が出てくる可能性に注意が必要でしょう。
　製品によって差はありますが、SGLT-2阻害剤は腸における水分の吸収を担っているSGLT-1の阻害作用も併せ持っていますので、腸管における水分吸収能が低下します。よって、脱水時の水分補給を経静脈的に行う必要が出てきます。
　成分別に当モニターに寄せられた報告を見てみましょう。イプラグリフロジンでは6例11件、湿疹・痒みなどの皮膚症状が4件と膀胱炎、亀頭炎と尿路系感染症が2件でした。ダパグリフロジンでは8例10件で、低血糖症状1件、陰部カンジダ1件、陰部の痒み2件、発疹1件、頻尿2件、膀胱炎1件でした。トホグリフロジンの1例は、以下の副作用モニターの記事で紹介します。

　当モニターにも、因果関係が否定できないトホグリフロジンによる腎盂腎炎の発症例が報告されました。添付文書には、尿路・性器感染症の副作用が重症化し、腎盂腎炎になるケースが、トホグリフロジンだけで6例、うち因果関係が否定できない症例2例を含む報告が、重大な副作用として追記されています。

副作用モニター情報＜451＞　アプルウェイによる腎盂腎炎

　症例）50歳代女性。かかりつけ以外の医療機関から血糖コントロール目的でトホグリフロジン（アプルウェイ）20mgの追加投与を受けた。開始68日目、排尿時に血尿を認め受診。40.2℃の発熱、尿蛋白（3+）、尿潜血（1+）で腎盂腎炎を疑い入院。投与開始69日目、内服中止。血糖コントロールはインスリン投与で行った。投与中止3日目に解熱し、投与中止10日目に退院となった。

　尿路・性器感染に関連する副作用は、男性より女性に多く報告されています。投与開始2~3日や1週間以内から、症例のように2ヵ月後に発症した報告もあります。排尿時の痛みや残尿感、尿の濁り、発熱を伴うなど、副作用が現れたときの症状を患者によく説明しておくことが重症化防止に重要です。SGLT-2阻害薬は、海外でも皮膚障害をはじめとする様々なリスクが警告されています。既存の治療法では改善されない場合の選択肢として、対象を限定して使用することが必要です。

（民医連新聞　第1612号　2016年1月18日）

副作用モニター情報＜588＞　ジャディアンスによる亀頭炎について

SGLT2阻害薬による性器感染症の発生頻度は女性の方が多く報告されていますが、男性の例も一定数報告されています。使用頻度も増えており、男女問わず注意が必要となってきました。発生時期は幅ひろく、服用後数週間で出ることもあれば、数カ月先で発生するケースもあります。また、再発率が高く、くり返し発症しやすいと言われています。

今回は、ジャディアンスに起因すると推察される亀頭炎の副作用を紹介します。

　症例）40代男性　身長162cm・体重80kg
　糖尿病（ＤＭ）の疾患あり。血糖値196mg/dl･HbA1c7.4％でジャディアンス10mgを開始。
服用開始56日後:血糖値150mg/dl･HbA1c7.0％で副作用は見られず。
服用開始119日後:血糖値134mg/dl･HbA1c6.8％でＤＭは改善傾向だったが、陰茎が膿（うみ）で癒着していたため、ジャディアンスは中止。ＤＰＰ-４阻害薬のトラゼンタへ変更となる。
中止70日後：症状は改善傾向。その後も副作用の訴えはなかった。

（民医連新聞　第1776号　2023年2月6日）

　尿路感染の治療は、水分摂取量を増やし、尿量を増やすのが鉄則です。SGLT-2阻害剤は、完全に分離できないSGLT-1阻害作用の影響で、腸管からの水分補給が十分な尿量確保につながらない結果を招き、治療を困難にさせる可能性があります。そういった意味でも、この症例のように尿路感染については特に重症化するリスクは高いと言えるでしょう。

副作用モニター情報＜615＞　非糖尿病患者へのSGLT2阻害薬投与で無自覚低血糖

　2014年２型糖尿病に承認された後、心保護、腎保護効果が示され、糖尿病非合併の心不全患者、慢性腎臓病（CKD）患者にも多く使用されるようになってきました。
　ダパグリフロジンの臨床試験では、糖尿病治療を受けていない患者の安全性試験で低血糖３例／360例（うち２例はプラセボ群）が報告されており、糖尿病治療薬の併用がない場合、低血糖は起こりにくいとされています。
　今回、非糖尿病患者への投与で、自覚症状のない低血糖を発症した症例が報告されましたので、紹介します。

症例）70代女性　併用薬：ビソプロロールあり
　腎機能低下、心不全あり、ダパグリフロジン10㎎開始。糖尿病歴なし、治療薬なし。開始１年半後、採血したところ、血糖値55㎎/dlと低血糖状態（70㎎/dl以下）だった。自覚症状なし。腎機能が安定しているため、ダパグリフロジン中止となる。

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　慢性心不全にSGLT2阻害薬を使用する場合、最大忍容量のβ遮断薬、ACE阻害薬（またはARB）およびMRA（ミネラルコルチコイド受容体拮きっ抗こう薬）が導入されていることが推奨されています。今回の症例のように、β遮断薬は低血糖の初期症状をわかりにくくすることが知られており、自覚症状がないまま低血糖を発現し、意識消失することもあります。
　意識障害がない場合は早期に糖分摂取すること、意識障害がある場合にはブドウ糖静注またはグルカゴン点鼻粉末剤で対応します。患者自身が異変に気づけるような指導も重要です。特に運転をする人はこれらの危険性を十分理解し、空腹で運転しないよう工夫が必要です。

（民医連新聞　第1806号　2024年5月20日号）

　SGLT-1は、腸管以外にも心筋や骨格筋、肝細胞に存在しているので、各臓器への影響も念頭に入れておかなければいけないかもしれません。薬理学的背景を基に、副作用が起きた時の対処法も常に考えておきましょう。

　今後、患者数が多い糖尿病分野の新薬が続々と登場すると思いますが、副作用対策も万全を期して使用するなど、常に安全性を考慮して、薬の害に遭わないよう薬物治療の監視を強めましょう。

■画像提供　神奈川民医連　一般社団法人メディホープかながわ
http://www.medi-hope.or.jp/

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