糖尿病の治療にはインスリンが必須の薬剤ですが、注射剤という性質上、使用を躊躇する患者さんが数多くいるため、次善の策としての内服薬が治療の中心を担っています。長らくスルホニルウレア系血糖降下剤（SU剤）が主流を占めてきましたが、近年その価値が見直されたビグアナイド系薬剤、そして新規薬理作用を持つジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤やグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動剤、ナトリウム・グルコース共輸送体-2（SGLT-2）阻害剤などが使われるようになってきました。ここでは、当モニターがデータベース化された2000年度から2016年4月までに寄せられた報告をもとに、インスリンを除く糖尿病用薬剤について横断的に副作用を再確認し、今後の薬物治療に活かしていける点を探してきたいと思います。全3回に分けて紹介します。
　1回目は、従来から糖尿病治療の中心を担う薬剤についてまとめました。

◆スルホニルウレア（SU）剤

　血糖降下剤として真っ先に思い浮かぶのがSU剤でしょう。SU剤の副作用については民医連新聞紙上での報告が見当たらなかったので、これを機会に改めて調査を行い、まとめをしてみました。副作用報告は合計で230件、薬剤ごとの報告件数では、グリメピリドが127件と最多、続いてグリベンクラミド59件、グリクラジド35件、グリニド系薬剤もSU剤と同じ薬剤群として扱うと、ナテグリニド32件、ミチグリニド16件、今となってはほとんど使われていないSU剤ですがトルブタミド6件、アセトヘキサミド3件、他、0件でした。
　症状ごとには、薬疹などの過敏症が71件、低血糖21件（グリニド系では報告なし）、下痢14件、肝機能障害が12件、悪心・吐き気12件などが主な症状でした。グリニド系では、活性代謝物が腎排泄型になるナテグリニドよりも、腎機能に影響を受けにくいミチグリニドの報告件数のほうが少ない傾向です。低血糖については、「当たり前」、つまり薬理作用の延長という理由で報告されないのでしょう。
　薬剤ごとの特徴として考えられる副作用には、KATPチャネルを構成するスルホニルウレア受容体SURの影響が考えられます。膵β細胞上にあるSUR1受容体はSU剤共通の作用点ですので触れませんが、複数あるサブタイプのひとつで心筋にあるSUR2A受容体に親和性があるグリベンクラミドやグリメピリド、グリニド系のレパグリニドも含めたベンザミド骨格を有するSU剤は、この受容体への作用が死亡のリスクを高めているのではないかと推測されています。心筋が虚血状態に陥ったときにSUR2A受容体が機能し、KATPチャネルが開口するのを阻害するのがベンザミド系SU剤の悪影響とされていますが、臨床上の違いがあるのかは意見が分かれているところです。しかし、やはりグリクラジドなどSUR2A受容体に作用しない薬剤群と副作用の傾向に違いがあるのかが気になります。循環器系の症状と思われる症例を探したところ、現状ではグリベンクラミドでは動悸2件、息苦しさ1件、グリメピリドでは浮腫4件、胸痛、胸苦が各1件、動悸1件、と少なく、当モニターでは傾向はわかりませんでしたが、注意深く観察を続ける必要がありそうです。
　WHO Model List of Essential Medicines　2015にはグリクラジドが掲載されています。グリベンクラミドも記載されているのですが、60歳未満という断り書きがついているので、年齢を目安に注意を強める必要もありそうです。当モニターにおける60歳以上でのグリベンクラミドの副作用報告件数割合は56％でした。60歳以上という区切りでは、やや副作用の発生割合が高めという以外、これといった特徴はありませんでした。しかし、更に年齢が高い80歳代で重症の低血糖が2件報告されているのは見逃がせません。高齢者の多くは若いころに比べれば食事量が少なく、かつ腎機能が低下している可能性が高いので、特に遷延性低血糖の危険が伴います。見落とされがちですが、低血糖は脳への障害が残るので、認知機能への症状が出ているときはグリベンクラミドによる低血糖を疑う必要があると思います。高齢者にSU剤を使用する際は、安全性を重視し、当モニター報告の結果を基に、最も副作用報告の少なかったグリクラジドを選ぶのが無難だと思います。WHOにならって、グリベンクラミドは60歳以上の場合には中止しグリクラジドに切り替えるという方法は安全な薬物治療になると思います。

◆ビグアナイド系薬剤メトホルミン

　メトホルミンは古くからある糖尿病用薬剤で、日本では1961年から使われるようになりました。作用機序は、肝臓で貯蔵しているグリコーゲンを分解してブドウ糖を供給する「糖新生」を抑制することで、血糖値の上昇を抑えます。ですが、フェンホルミンやブホルミンで起きやすいとされるビクアナイド系共通の有害作用「乳酸アシドーシス」の危険から、添付文書に適用制限が書き加えられた1977年からは使用が敬遠されてきました。
　糖尿病におけるインスリン抵抗性の研究が進み、メトホルミンにはインスリン抵抗性を改善する作用があることがわかってきました。インスリン抵抗性には脂肪組織だけでなく、筋肉も関与しています。運動時の骨格筋細胞では、消費するエネルギーの増加を補うため、ブドウ糖の取り込みを促進する「AMP（アデノシン1リン酸）活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase・以下AMPK）」が活性化します。AMPKは、骨格筋細胞内でATP（アデノシン3リン酸）が消費されて増加したAMPを検知し、積極的にブドウ糖を取り込むスイッチの役割を果たします。細胞内に取り込まれたブドウ糖は即座にグルコース-6-リン酸に代謝され、解糖系と呼ばれる糖の代謝が亢進します。同時に細胞のインスリン応答も改善させます。メトホルミンはAMPKを活性化する作用で骨格筋による糖の取り込みを進め、血糖値を下げるのです。
　一方で、ビグアナイド系薬剤はミトコンドリア膜に結合して電子伝達系を抑制します。電子伝達系は、解糖系で作り出した乳酸の前駆物質であるピルビン酸を利用して、効率よくATPを作り出します。しかし、メトホルミンの影響で電子伝達系が抑制された結果、過剰なピルビン酸は乳酸に代謝されて筋肉に貯蔵されることになり、結果、乳酸が蓄積することになります。つまり、メトホルミンは解糖系の促進で乳酸を作り出し、一方でミトコンドリアの機能を妨害し乳酸を蓄積させる、という、2方向から乳酸アシドーシスを引き起こす作用を持ち合わせた薬剤ということができるでしょう。
　このような性質を持つメトホルミンですが、1994年に米国FDAが「安全性を確認」し、加えて1998年に発表されたUKPDS（United Kingdom Prospective Diabates Study　＊2型糖尿病患者において、血糖値を正常に近付けることで糖尿病による血管合併症の発症・進展を抑制できるかどうかを調べる大規模臨床研究）でメトホルミンの有用性が再評価されたことから急激に世界中で使用されるようになり、日本でも2010年から750mgを超える「高用量」投与が可能となりました。用量設定の根拠を得るために実施された臨床試験の結果をうけて、常用量は500mg～1000mg/日に、最大投与量は750mg/日から2250mg/日まで拡大、加えて、それまでは投与禁忌だった高齢者や軽度の腎機能障害の患者への投与も「慎重投与」となり、使用条件を緩和する方向に見直されました。このとき、ブホルミンとは違い、たとえ高用量投与であってもメトホルミンによる乳酸アシドーシスは起きないだろうとメーカーは宣伝していたのですが、2010年から2012年3月までに死亡5例を含む27例、当モニターにも4例が報告されるなど、現実は乳酸アシドーシスが相次ぐという厳しいものでした。
　その原因については、腎機能低下などの「薬剤の蓄積」だけでは適当な説明がつきません。そこで、作用部位のひとつである筋肉に焦点を当てて考えてみると、外国人と日本人の体格の差、青壮年と高齢者、など、腎機能だけでなく筋肉量の違いも加えることで説明できそうだと見当がつきました。では、筋肉量の視点を入れて、日本糖尿病学会が2012年2月、高用量で使用される状況の増加を受けて発表した「ビグアナイド薬の適正使用に関する勧告」（以下、2016年5月改訂）を見てみましょう。

　我が国のビグアナイド薬の投与患者において、諸外国と比べて必ずしも頻度は高くはないものの乳酸アシドーシスが報告されている。乳酸アシドーシスは、しばしば予後不良で、死亡例も報告されており、迅速かつ適切な治療を必要とする。ビグアナイド薬の投与患者における乳酸アシドーシス症例を検討したところ、以下の特徴が認められた。すでに各剤の添付文書において禁忌や慎重投与となっている事項に違反した例がほとんどであり、添付文書遵守の徹底がまず必要と考えられた。尚、投与量や投与期間に一定の傾向は認められず、低用量の症例や、投与開始直後あるいは数年後に発現した症例も報告されていた。
　このような現状に鑑み、乳酸アシドーシスの発現を避けるためには、投与にあたり患者の病態・生活習慣などから薬剤の効果や副作用の危険性を勘案した上で適切な患者を選択し、患者に対して服薬や生活習慣などの指導を十分に行うことが重要である。以上のような観点から、2012年2月1日に「ビグアナイド薬の適正使用に関する委員会」からRecommendationを行った。その一部を2014年3月28日に改訂した。現在、本邦で使用されているビグアナイド薬のほとんどがメトホルミンであることや、内外の安全性に関するエビデンスについても、メトホルミンに関するものがほとんどであることに鑑み、本Recommendationも「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation」とすることとしたが、多くの留意点はメトホルミンの配合薬や他のビグアナイド薬についても該当するものと考えられる。特に、今回2016年4月8日にFDAからDrug Safety Communicationが出されたことを受け、従来のクレアチニンによる腎機能評価から推定糸球体濾過量eGFRによる評価へ変更することを主にしたアップデートを行った。（以下、簡略化して記載）

　経口摂取が困難な患者や寝たきりなど、全身状態が悪い患者には投与しないことを大前提とする。
　1）腎機能の評価にはeGFR（推定糸球体濾過量）を用い、30ml/min以下の患者は禁忌。30~45ml/minの場合は慎重投与。30~60ml/minの患者では、ヨード造影剤検査の前あるいは造影時にメトホルミンを中止して48時間後にeGFRを再評価して再開する。
　2）脱水の患者へは禁忌。過度のアルコール摂取、シックデイでは脱水が懸念されるので、いったん服薬を中止。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、SGLT-2阻害薬等）との併用時には、特に脱水に対する注意が必要である。
　3）高度の心血管・肺機能障害、手術前後（飲食物の摂取が制限されない小手術を除く）は禁忌。
　4）高齢者は慎重投与、特に75歳以上ではより慎重な判断が必要で、原則として新規の投与は推奨しない。
　※参考資料：メトホルミンの適正使用に関するRecommendation（勧告）

　「一定の傾向はない」というものの、経口摂取困難、寝たきり、など、筋肉量の少ないと思われる症例には「投与しないことを大前提とする」、という断り書きがあるように、筋肉量を目安にしていれば「傾向はある」とみることは可能です。メトホルミンを安全に使用するためには、腎機能に加え、筋肉量が反映される「体重」も考慮して用量を設定する必要がありそうです。筋肉量は個人差が大きく、体重を参考にしたとしても最終的には見た目で判断せざるを得ないので、自覚症状としての吐き気の有無のチェック、血清ピルビン酸および血清乳酸値（基準値の2倍程度で危険）を測定するなどして副作用の発現に備え、用量の調節等をすぐに行えるよう周到に準備をしておきましょう。特にリスクが高いと思われるケースや、夏場など脱水を起こしやすい季節では血液検査の項目を増やすなど常に警戒しておくべきでしょう。
　メトホルミン服用中に乳酸アシドーシスを起こしやすい場面として、脱水やヨード系造影剤の使用時、つまり、一過性ではあるけれども、腎機能が低下した状況が想定できます。人体の中では心臓の次に酸素要求量の多い臓器である腎臓は、おそらく、エネルギーの多くをミトコンドリアが産生するATPに依存していると思われます。ミトコンドリアのATP産生は酸素が十分な時に行われる「好気的リン酸化」なので、脱水や造影剤などの影響で腎への血液の流入量が減って酸素不足になると、腎機能低下により乳酸アシドーシスになるのですが、メトホルミンはミトコンドリアの働きを阻害してしまうので、いっそう追い打ちをかけてしまうのでしょう。
　2016年4月までの10数年間に当モニターへ報告されたメトホルミンの副作用件数は516件、そのうち、下痢・軟便が145件、乳酸値上昇25件、乳酸アシドーシス4件、筋肉痛7件、吐き気・悪心55件、嘔吐22件、腹痛・胃痛29件、食欲不振16件、便秘12件、腹部膨満感11件、発疹・蕁麻疹23件、かゆみ、頭痛が各10件、めまい8件、倦怠感17件、肝機能障害8件、というのが主な報告となっています。最も報告が多かった下痢・軟便になる理由は、腸管からの糖の吸収を阻害することで腸管内浸透圧が上昇し、水分を腸管内に引き込むため、と考えられています。また、高用量になるほど副作用が増える傾向にあります。適量がどの程度なのかは、経験的に10～12mg/kgの投与が安全と見積もっています。以下、副作用モニターの記事をまとめて紹介します。発信日も見ながら読んでみてください。

メトホルミンの副作用報告例から見えるもの

　2005年1月から2007年1月までの2年間では64件の報告がありました。
　用量は、250mg～750mg、60歳未満19例、60歳代20例、70歳以上19例、年齢不詳6例で、高齢者での報告が多くなっています。
　乳酸アシドーシスの前駆症状と重なる症例は39例、吐き気12件、嘔吐3件、腹痛4件、食欲不振4件、下痢15件、倦怠感6件、筋肉痛2件でした（重複あり）。また、SU剤を併用中にメトホルミンを追加または増量にしたため、低血糖症状が出現したと疑われる症例は8例ありました。症状は低血糖2件、口渇1件、頭痛3件、目のかすみ2件でした。ほか、発疹などの皮膚症状6件、肝機能障害、胃酸逆流、便秘、胃痛、苦味、放屁増加、CPK上昇、浮腫、脱毛、眠気、難聴が1件ずつと多様です。
　乳酸アシドーシスについて、メーカーの報告では、前駆症状は軽微なものから重度なものまで、前駆症状が出現して数日から数週間で発症する、中止後の症状軽快には数日から長期にわたることもある、など、様々な経過をたどるとされています。見分けのつかない軽度の前駆症状が1～2週間ほど続いた後、アシドーシスに至ったケースも報告されています。
　現時点での添付文書では、乳酸アシドーシスの既往、腎機能障害、脱水、下痢・嘔吐などの胃腸障害のあるとき、高齢者、は「投与禁忌」とされています。メトホルミンは腎排泄型の薬剤ですが、腎機能別の投与量設定は不明です。適応を正しく判断し、腎機能低下が考えられる患者への投与は注意し、高用量は避け、軽い消化器症状も軽視せず、腎機能、乳酸値、肝機能などの検査を行い、必要であれば減量、中止して下さい。

（民医連新聞　第1401号　2007年4月2日）

メトホルミン「高齢者」 への投与は禁忌

　一般に高齢者では、腎・肝機能が低下しています。メトホルミンは腎機能が低下すると排泄が減少し、肝機能が低下すると乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスが起きやすくなります。
　健常高齢者とされる、65歳以上でクレアチンニクリアランスが60ml/min以上の場合、いわゆる健常成人の18歳～40歳でクレアチンニクリアランスが90ml/min以上の場合に比べ、メトホルミンのクリアランスが約40%減少するという報告があります。しかし、一概に「何歳以上は高齢者」と決めることは難しく、糖尿病による腎機能低下も加わるため、腎機能については一人一人に計算しておく必要があります。メトホルミンの処方に当たっては、常に腎・肝・呼吸器機能について確認したうえで、低用量から開始するなど注意が必要です。
　2007年の1年間における当モニターへの副作用報告は33件でした。そのうち、65歳以上は16症例で約半数を占め、70代は6件、80代は2件でした。投与量については750mg/日が1件、500mg/日が8件でした。うちわけは主に消化器症状で、下痢、吐き気、腹痛、腹部膨満感、便秘などが合計で13件、ほか乳酸値上昇1件、薬疹2件、倦怠感1件、でした。
　メトホルミンでよくみられる副作用は、当モニターへの報告も同様で消化器症状です。一過性で軽度なものが多く、減量や休薬でほとんどが回復します。しかし、これら消化器症状は、乳酸アシドーシスの初期症状（その他、倦怠感、筋肉痛、過呼吸など）としてもみられ、その区別は難しいとされています。また、下痢、嘔吐による脱水症状から循環不全や組織低酸素状態が起きると乳酸アシドーシスになりやすいので、これらの症状を見逃さないように注意しましょう。

（民医連新聞　第1431号　2008年7月7日）

メトホルミン高投与量による消化器副作用多発

　2012年7月から2013年6月までの1年間で、当モニターに報告されたメトホルミン製剤の副作用報告は16件。そのうち、1000mg以上の投与量の症例が6件ありました。うちわけは下痢が4件、吐き気・嘔吐と動悸が各1件でした。いずれも、500mg/日→1000mg/日、750mg/日→1500mg/日など、増量して数日のうちに発現し、減量で回復しています。
　臨床試験における消化器症状の発現割合は、プラセボ群32.4%、750mg/日群46.0%、1500mg/日群61.0%であり、用量の増加に伴い増大することがわかっています。投与初期の一過性の軽度の下痢とは違い、高用量へ増量した時の下痢は、禁忌となる脱水症にもつながりかねないことから注意が必要です。

（民医連新聞　第1559号　2013年11月4日）

　ほとんど見かける機会はないと思いますが、ブホルミンの副作用報告の件数も紹介します。合計22件、乳酸値上昇と倦怠感が各3件、むくみ(顔と足の合計）が3件、肝機能障害、動悸、めまい、頭痛、下痢、吐き気、低血糖、胃・腹部の痛みなどが1件でした。

■画像提供　神奈川民医連　一般社団法人メディホープかながわ
http://www.medi-hope.or.jp/

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