アトルバスタチン(リピトール錠など)、ロスバスタチン(クレストール錠など)、ビタバスタチン(リバロ錠など)、プラバスタチン(メバロチン錠など)、シンバスタチン(リポバス錠など)、フィブラート(リピディル錠など)、エゼチミブ(ゼチーア錠など)

 

　脂質異常症治療薬は、治療指標としてLDLコレステロール・トリグセライド(TG・中性脂肪)の異常値を引き下げる目的で使用されます。脂質異常症治療薬は、スタチン系・フィブラ-ト系・小腸コレステロールトランスポーター阻害薬などがあります。民医連新聞で掲載してきた脂質異常症治療薬の副作用をこの5年間のモニター報告を中心にまとめてみました。
　共通の副作用として、「横紋筋融解症と随伴症状」「脱毛」「薬剤性肝障害」があります。
　なお、「動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症治療のエッセンス」は、２０１４年３月に日本動脈硬化学会からだされていますので、管理指標の参考としてください。
http://www.j-athero.org/qanda/
　なお、薬物療法を開始する前に、食事・運動・生活習慣の改善が基本中の基本です。

横紋筋融解症と随伴症状に注意
　厚生労働省「重篤副作用疾患別対応マニュアル：横紋筋融解症」には下記の注意事項が記載されています。『骨格筋の細胞が融解、壊死することにより、筋肉の痛みや脱力などを生じる「横紋筋融解症」は、医薬品によって引き起こされる場合があります。主に高脂血症薬、抗生物質（ニューキノロン系）でみられることがあるので、何らかのお薬を服用していて、次のような症状がみられた場合には、放置せずに医師・薬剤師に連絡してください。」「手足・肩・腰・その他の筋肉が痛む、」「手足がしびれる」、「手足に力がはいらない」、「こわばる」、「全身がだるい」、「尿の色が赤褐色になる」などの症状に気づいた場合で、医薬品を服用している場合には、いったん中止して、すみやかに医師・薬剤師に相談してください。』
　症状は、筋肉・関節の痛みやしびれ・脱力感・倦怠感など症状が個人によって様々です。そのため、副作用と気づかずに長期間放置されているケースもあります。(症例2.3.4.)
　投与直後から１ヶ月が発現しやすいのが特徴ですが、高齢者では、ＱＯＬの低下につながるだけに日常の運動機能の確認も必要です。（症例1.）重篤事例では長期投与を経過して発現している場合もあります。（症例5.6.）脂質異常症治療薬の服薬時は、横紋筋融解症の初期症状を患者さんに伝え、3か月以内は、肝機能とCPKの毎月チェックをすすめるとともに、長期投薬例では、患者の訴えを確認しすみやかに服薬中止と検査を実施することが必要です。
　また、アトルバスタチン・ロスバスタチン・ビタバスタチン・フィブラート・エゼチミブは肝機能障害時には禁忌、スタチン系とフィブラート系は中等度腎障害が禁忌であることにも留意が必要です。

　（症例１）70歳代女性。階段歩行では膝の痛みがある。脂質代謝異常の診断でプラバスタチンNa錠5mg開始。翌日、下肢のしびれ、痛み、脱力が出現。階段をのぼるがつらくなる。投与2日目、手の指先の感覚がなくなる。3日目中止。中止半月後、手先の感覚麻痺は改善、下肢のしびれ、痛み、脱力は軽快しているが症状は残存。さらに1か月後、改善した。
（症例２）80歳代女性。プラバスタチン10mg開始23日後筋肉痛で中止。9/29シンバスタチン5mg投与開始。筋肉痛はなし。約2年後、ＬＤＬが改善したため、自己中止すると、両足の浮腫みが翌日に消失。服薬すぐに足の浮腫みがあったが下肢静脈瘤のせいだと思っていた。
（症例3）60歳代女性。以前プラバスタチンでコレステロール管理し改善したので中止。11/4再度コレステロール上昇したためエゼチミブ10ｍｇ開始。半月後、背中の痛み・指の痛みが生じた。整形外科など多数受診するが原因わからず、翌年3/23整形外科医からの勧めでゼチーア中止。中止5日後痛みなくなる。
（症例4）60歳代女性。以前ロスバスタチンで足がしびれる感じがあり中止。中性脂肪が高いためベザフィブラート徐放錠200ｍｇ開始。1週間後、肘と膝の筋肉痛がでたが、運動のためと思い継続。服用50日目で筋肉痛が続くため中止。中止後数日で劇的に改善した。
（症例5）60歳代女性。アトルバスタチン5ｍｇ開始。2年10か月後AST41・ALT56・CPK117。3年3か月後、午前1時起き上がれずはって歩いている。手足に震えむがあり力が入らない。しゃべることはできる。発熱なし。脳外科受診をすすめられ受診。異常なし。翌日、手足の震えかわりなし。起きて歩けない。内科と神経科受診。AST311・ALT117・LDH1988・CPK23295。輸液施行。眠剤とアムロジピン以外中止。中止後1週間。AST77・ALT83・LDH341・CPK832。アトルバスタチン以外投与再開。中止2週間後退院、AST54・ALT67・LDH309・CPK183。退院1月後、AST48・ALT45・LDH273・CPK64。
　（症例6）40歳代女性。32ケ月前のSCr1.5であり軽度腎機能障害の可能性のある患者。25ケ月前に他院にてロスバスタチン2.5mg処方開始。中止日当日、意識レベル低下のため救急搬送。手足冷汗、40℃の発熱。呼びかけに答えず。四肢(上肢＜下肢)硬直傾向。向精神薬内服なし。凝固系・血小板異常なし。高張性脱水の傾向。AST94・ALT46・LDH387・CPK1748・SCr3.37。中止後5日目、AST931・ALT303・LDH1961・CPK75878・SCr3.67。その後徐々に改善に向かう。32日目、AST13・ALT11・LDH267・CPK51・SCr2.50。

脱毛について
　プラバスタチン２例、エゼチミブ３例・フィブラート1例の脱毛が報告されています。１症例は、エゼチミブとプラバスタチンいずれでも脱毛が報告されました。60台～70台の女性で、しかも日常生活上での容姿に関連する副作用であり、脂質異常症治療薬は全体として注意が必要です。
（症例１）70歳代女性。エゼチミブ10mg内服数日後から脱毛発現。１か月後中止。回復期間不明。プラバスタチン10mg内服3日後から脱毛発現、そのまま内服し42日後受診し中止。2か月程度で症状おさまる。
（症例２）70歳代後半女性。プラバスタチン10mg開始。2年後脱毛相談あり、アトルバスタチン5mgへ変更。2年後プラバスタチン5mgへ変更し、4年8か月後10mgに増量。2年8か月後、脱毛の訴えがあり、5mgへ減量。2か月後、自分で調整しており、服薬中止すると脱毛が少し改善するため、3日～5日ごとの服薬でコントロールしている。
（症例3）70歳代前半女性。エゼチミブ10mg服用後、5日ほどで洗髪時髪の毛が抜けた。14日間服薬後、中止し2～3日で改善した。
（症例4）60台女性。ロスバスタチンからベザフィブラート徐放錠へ変更。約半年後、びっくりとするほど毛が抜ける。3か月後中止。中止後4ヶ月で改善。

 

スタチン系に多い副作用
　国内の臨床で使用されているHMG-CoA阻害薬は、下記の６種類があります。ＬＤＬコレステロールを引き下げる目的で国内での脂質異常症治療薬のほとんどを占めています。
　プラバスタチン・シンバスタチン・フルバスタチンがスタンダードスタチンと呼ばれ最初に開発されました。その後、ＬＤＬコレステロールをさらに引き下げる目的でアトルバスタチン・ビタバスタチン・ロスバスタチンが開発されました。　

 

　相互作用について
　相互作用については、チトクロームＰ-450（ＣＹＰ）・薬物輸送タンパク（トランスポーター）の考慮が必要です。OATP1B1により器質のスタチンは肝臓に取り込まれますが、これを阻害するシクロスポリンにより血中濃度が上がり、ビタバスタチン・ロスバスタチンでは併用禁忌、その他のスタチンは併用注意となっています。また、遺伝子型により血中濃度が上昇する場合や民族差が存在します。特にロスバスタチンは白人の血中濃度は2倍となります。

 

　スタチン系による間質性肺炎
　スタチン系による間質性肺炎の報告が集積されています。初期症状の「階段を登ったり、少し無理をしたりすると息切れがする･息苦しくなる」「空咳が出る」「発熱する」、などの症状があれば医療機関へ受診し間質性肺炎のチェックが必要です。
　報告症例では、長期のわたるせきが風邪として対応したため、薬剤の中止が遅れています。せき症状などがあれば、胸部のチェックが必要です。
（症例１）70歳代前半女性。ロスバスタチン2.5ｍｇ服用。開始11週間後、せきがあり孫にうつされたとのこと。13週後風症状続く。17週間後医療機関にて間質影あり中止。中止2週後症状なし
（症例１）60歳代後半女性。当帰芍薬散とロスバスタチン2.5ｍｇ服用。50日後発熱と咳により胸部レントゲンにて肺炎と診断され入院。入院３日後KL-6　444。入院１週間後、症状改善しないため、内服中止。
２か月後KL-6　679。約４か月後症状改善により退院。

　スタチン系の血小板減少
　LDLが著明に改善するのに伴い、血液凝固系や血小板系（血小板凝集）の亢進が改善すると言われています。結果として血小板減少を引き起こしている可能性があります。特にストロングスタチンの注意が必要と思われます。
（症例1）80歳代前半男性。アトルバスタチン10mg長期服用。血小板22.4（11年12月）24.3（12年11月）17.1（13年1月）4.2（13年4月）の変化にて中止。4/19ロスバスタチンへ変更。6/5血小板2.9、7/12血小板5.9のためロスバスタチン中止。12/27血小板12.6へ回復。その後プラバスタチンを開始

 

　アトルバスタチンによる高血糖
　アトルバスタチンは脂肪細胞の糖輸送担体（GLUT 4）の発現を抑制することにより糖の取り込みを減少させます。このアトルバスタチンのGLUT 4抑制作用は，small G proteinであるRab 4はRhoAの発現抑制を介した作用であることが示唆されています．同じく親油性のシンバスタチンはCaチャネルを阻害することにより血糖依存性のインスリン分泌を抑制します。なお、スタチンに対してＦＤＡは高血糖のリスクを報告しています。
（症例１）年齢・性別不明。開始前BS 140mg/dl、HbA1c7.2。アトルバスタチン10ｍｇ変更後、1ヶ月後 BS223mg/dl、HbA1c7.6。5ヶ月後 BS 169mg/dl、HbA1c9.0。その後頭痛により自己中止。中止1ヶ月後BS 118mg/dl、HbA1c7.8。中止3ヶ月後 BS 130mg/dl、HbA1c6.9。

　アトルバスタチンによる女性化乳房
　この5年間に3例報告されています。
（症例１）70歳代前半男性。アトルバスタチン2.5mg開始。11ヶ月後コレステロール低下見られず5ｍｇへ増量。増量4ヶ月後、左乳房付近の痛み・腫れ。1ヶ月後中止。中止後2か月で改善
（症例２）80歳代前半男性。アトルバスタチン5mg開始。4年6ヶ月後ジェネリックへ変更。5か月後乳房痛・胸の膨らみの訴え。2.5mgへ減量。 1ヶ月後改善
（症例3）60歳代後半男性。6年以上アトルバスタチン5mg服用している。右乳頭下にしこりのようなものがあり、圧痛がある。中止後1ヶ月程度で回復した

　アトルバスタチンによるうつ症状
　LDLコレステロールは、LDL受容体を介して血液中から細胞内に取り込まれますが、同時に薬物などを運搬する役割も担っています。精神の安定に関与するセロトニンもその一つです。セロトニンの運搬役であるLDLコレステロールが少なくなると、細胞内に取り込まれるセロトニンが減ることになります。細胞中のセロトニンが不足すると、細胞膜に存在するセロトニン受容体は機能低下をきたすため、神経細胞の働きが低下し、うつ症状を引き起こすと推測されます。
　また、コレステロールを原料につくられるホルモンとして、ステロイドがあります。そのひとつであるコルチゾールは、ストレスに対抗する役割を持ち、やる気や元気をもたらすホルモンです。コルチゾールが減ると、気力がなくなり、疲れやすくなります。
　この症例は、急激にLDL値が減少したことで、これらの要因が複合的に関与して起きた可能性があると考えました。
（症例1）50代男性　血清LDLコレステロール値196mg／dL（基準値140mg／dL未満。以下LDL値）のためアトルバスタチン５mg開始。服用３日目：全身の筋肉痛と倦怠感あり。かゆみ、うつ症状、不眠あり。２日休薬すると症状はなくなり、再開すると同じ症状が出現。服用21日後：継続指示にて３日おきに服用でかゆみは改善するも、倦怠感、うつ症状は残る。LDL値131mg／dL。服用42日後：アトルバスタチン中止、プラバスタチン５mg／日の服用に変更。変更７日後：倦怠感、うつ症状も改善。変更35日後：LDL値163mg／dL。（2022/6/7副作用モニター574号）

　スタチン系による健忘症
　「運転中に記憶がとんだ」という記憶障害の報告が１例ありました。
（症例１）60歳代前半男性。ロスバスタチン2.5mg開始。60日後、車を運転中2時間ぐらいの記憶なし。翌日・翌々日はなにも起こらなかった。63日後、副作用を疑いプラバスタチンへ変更。その後異常なし

　スタチン使用に伴うまれな市販後報告として，認知障害の症例（記憶喪失，もの忘れ，健忘，記憶障害，錯乱など）がある。報告された症状は多くが重篤ではなく，スタチンの中止により回復した。また，発症までの期間（1日後～数年後）と症状消失までの期間（中央値3週間）はさまざまであった。（米ＦＤＡ　2012/02/28）

エゼチミブによる多彩な副作用
　エゼチミブ(ゼチ－ア)は、スタチン系の副作用等で使用できない症例に対して処方されているケースもあります。しかし、横紋筋融解症とその随伴症状は、エゼチミブでも生じており、スタチン系で足のつりがあったためエゼチミブに変更したところ足のつりが報告された事例もあります。この5年間に集積された副作用は、横紋筋融解症とその随伴症状として、ＣＰＫ上昇2例・肝機能異常2例・関節痛2例・筋肉痛4例・足のつり2例・倦怠感・全身の痛み・しびれ・肩こりとぴりぴり感・チクチク感が各1例報告されました。

　随伴症状かどうか不明ですが、めまい2例の症例は下記のとおりです。
（症例１）70台前半女性。フェノフィブラートによる肝機能低下と湿疹のためエゼチミブ10ｍｇへ。
服薬20日後回転性めまい、頭がふわっとする。セファドール服用でめまいは改善したがふわぁと感は残る。84日後、甲状腺機能も正常なので、エゼチミブの服薬を中止すると5日後に回復。その後、めまいとふわっと感がありセファドール処方再開するが、エゼチミブ服薬時よりは軽症とのこと
（症例２）60台後半女性。スタチン系があわないため、エゼチミブ10ｍｇへ。開始してから宙に浮いた感じがあり中止。翌月、再開するとまためまいがしたので再度中止した。　

　消化器症状としては、腹部膨満・下痢が服薬後すぐにあり中止・悪心や吐き気・腹痛と食欲不振・軟便・便秘・口内炎などが報告されています。
症例）70代前半女性。併用薬：オイグルコン、アクトス、メチコバールなど。エゼチミブ10ｍｇ内服後、舌の痛み、口内炎により中止。
　
　皮膚症状としては、薬疹6例・掻痒感・湿疹かゆみ・耳の腫れとかゆみが報告されています。すべて中止後、改善しています。
症例1）7０代前半女性。併用薬：インスリン製剤、ジャヌビア・グリメピリドなど。9/29エゼチミブ10ｍｇ開始。全身にじんましんのような赤み、だんだんひどくなり、近くの病院を受診。中止後改善。

注意すべき副作用　血糖値上昇
症例）５０代女性。併用薬：ミカルディス、インスリン製剤、メチコバールなど。血糖コントロールはさほど悪くなかったが、プロブコールから本剤に変更して３日目に血糖値が230mg/dlを超え、その後も200mg/dlを超える状況が続いた。同薬を２週間服用後に中止すると、２日目から回復し、140mg/dl台に下がった。
　本剤については、国内の治験で、糖代謝に対する影響を検討する目的で、２型糖尿病を伴う高脂血症患者２７人を対象に、非対照試験が実施されています。１２週間の観察で、HbAlc、グリコアルブミンに有意な変化はありませんでしたが、空腹時血糖が変化し、その量の平均値が＋16.3mg/dlという結果でした。特にインスリン製剤を併用していた症例では、101.4±22.1mg/dlから148.0±38.5mg/dlと高くなり、変化量の平均値は＋46.6mg/dlでした。インスリン製剤の非併用例では、変化量の平均値が＋10.4mg/dlという結果で、インスリン製剤併用例で、空腹時血糖値が上昇する傾向がみられています。
　この結果を受け、添付文書上では慎重投与の項目で注意喚起されました。発売以来、メーカーには血中ブドウ糖上昇として３４例が報告されているとのことです。
　糖尿病の患者では、高脂血症を合併する割合が多いと思われるので、ゼチーア服用時には、血糖値を注意してフォローすることが必要です。（2010/9/17副作用モニター339号）

■画像提供　広島民医連　(株)ピーエムシー企画
　http://www.pmc-kikaku.jp/about/index.html

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