パロキセチン塩酸塩（パキシル錠など）、エスシタロプラムシュウ酸塩(レクサプロ錠)、フルボキサミンマレイン酸塩(デプロメール錠、ルボックス錠など)、ミルタザピン（リフレックス錠、レメロン錠）、ミアンセリン塩酸塩(テトラミド錠)、ミルナシプラン塩酸塩(トレドミン錠など)

　選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI:Selective Serotonin Reuptake Inhibitors）は、脳内神経伝達物質のセロトニン濃度を高め、神経伝達能力が上がることにより、抗うつ作用および抗不安作用を示すと考えられています。うつ病のほか社会不安障害など適応が広く、内科領域でも使用する場面が見られます。警鐘事例であげた「自殺念慮」は、プラセボと有意差がないことを理由に添付文書に副作用として記載されていません（「注意」事項として記載）。若年者への適用や攻撃性リスクの追記など、今後も重大な副作用への警戒が必要な薬効群です。また、発売当初は「依存性がない」と宣伝され、離脱症候群も充分に警告されていなかったと言えます。

　警鐘事例のほか、副作用モニターで集約したグレード2、3の副作用には、パロキセチン塩酸塩による躁転、不眠や肝機能障害、発疹、エスシタロプラムシュウ酸塩による徐脈、血圧低下などが報告されています。エスシタロプラムシュウ酸塩は海外において過量投与により胃腸障害、心血管障害（低血圧、頻脈、QT延長、不整脈）が報告されており、QT延長のある患者では禁忌、著明な徐脈等の不整脈またはその既往歴のある患者では慎重投与になっており、製造販売後調査で検討が必要とされています。

あらためて注意すべきパロキセチン塩酸塩（パキシル錠等）の副作用（自殺念虜）

症例）パキシル錠中止後に自殺念虜が増強
　20歳代男性。うつ病にてパキシル服用（服用期間不明）。中止後6日目に、ウイスキー、カクテル、タバコを水に溶かしたものを服用し自殺を図る。救急搬送にて胃洗浄、入院経過観察。

　パロキセチンの副作用はこれまでも多く報告されています。主なものは精神神経系、消化器系の副作用です。また自殺念虜、自殺企図のリスクが増加するという報告もあり、あらためて注意を喚起します。自殺念虜、自殺企図のリスクは24歳以下の若年者が高く、特に注意が必要です。抗うつ薬投与初期や増減時にみられる精神行動症状群である「アクチベーション」をきたした症例においては、因果関係は明らかではありませんが、基礎疾患の悪化、自殺念虜、自殺企図、他害行為が報告されています。（民医連新聞2010年2月1日）

抗うつ薬の投与開始初期や増量時にみられるアクチベーション・シンドローム(賦活症候群）に配慮

　このような症状は投与開始初期や増量後に見られることが多く、また急激な減量や中止により、中止後症状が現れる場合もあります。一般的に投与中止後7～10日後に症状が現れることが多いようです。投与初期および増量時は、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察することが大切です。「アクチベーション」が生じている場合は、減量や中止など適切な処置を行うとともに、他者への攻撃性、自殺のリスクにも注意を払う必要があります。この場合の投与中止・減量も、少しずつ行うなど慎重に対応する必要があります。

症例）パキシル錠開始後に眠気、食欲不振、不安症状が発現
　50歳代女性。パニック障害疑いにてパキシル10mg開始。開始3日後に眠気、食欲不振、頭がザワザワするような不安症状あり。中止後すぐにいずれの症状も回復した。（他に3年間で2例報告が集積されている）

（参考）アクチベーションの好発時期は服用開始後2週間以内あるいは増量時で、アメリカ食品医薬品局・FDAでは次の11の症状をあげている。（日本うつ病学会「SSRI/SNRI」を中心とした抗うつ薬適正使用に関する提言」：不安、焦燥、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア、軽躁、躁）

エスシタロプラムシュウ酸塩（レクサプロ錠）による心血管系有害事象の発現に注目

　エスシタロプラムシュウ酸塩の主要代謝酵素であるCYP2C19のPM（遺伝子型CYP2C19欠損又は低活性）は、欧米人で1～4％であるのに対し、日本人では18～23％であり、用量依存的に高くなることが認められている本剤においては、副作用の発現可能性も高くなると考えられます。

症例）50歳代女性。レクサプロ錠10mg内服後3～4時間後に気分不快になり、徐脈、血圧低下、嘔吐、下痢症状が認められ救急搬入された。下痢は数日続いたが、その他症状はすぐに改善。処置や治療はなかった。

　エスシタロプラムシュウ酸塩は選択的にセロトニン5-HT再取り込みを阻害する薬剤であるため、投与初期に消化管の5-HT受容体を刺激して消化管運動が低下することにより嘔気・嘔吐、下痢などの消化器症状が起こると考えられています。服用前に遺伝子型EM群（CYP2C19活性）を確認することは困難であり、心電図検査が実施されなければQT延長のような副作用を発見することはできません。製造販売後調査の情報を注視するとともに、服用が選択された場合には原因不明の突然死等を発生させない注意深い監視が不可欠です。

パロキセチン塩酸塩（パキシル錠等）による抗利尿ホルモン不適合分泌症候群

　パロキセチンを服用し、薬剤性SIADH（抗利尿ホルモン不適合分泌症候群）を起こした症例が2例集積されています。

症例）80歳代女性。現病歴は高血圧症・糖尿病・胃癌。うつ状態に対し、パキシル錠5mg（1日1回）を開始。13日目に、意識ははっきりしているが少しぐったりし、血圧110/70、浮腫(-)、血清Na値118ｍEq/L（基準値：135～147ｍEq/L）へ低下。SSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)によるSIADH（Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone）と診断しパキシル錠を中止。食事塩分を10gに増量した。尿中Na値64mEq/L、尿浸透圧501mOsm/kg、ACTH4.7pg/ｍL（基準値：7.2～63.3）、コルチゾール18.9μｇ/ｍL（基準値：4.0～23.9）。中止の翌日に血清Na値122 mEq/Lへ上昇。中止5日目に血清Na値133 mEq/Lに軽快した。経過からみて胃癌と副作用の因果関係はないと判断された。

　SIADHの診断は、1）低ナトリウム血症、2）尿浸透圧：300ｍOsm/kgを上回る、3）尿中ナトリウム濃度：20ｍEq/L以上、4）腎機能・副腎皮質機能正常、5）血漿バゾプレシン（抗利尿ホルモン･ADH：Antidiuretic hormone)値が測定感度以上であることが主なポイントです。

　パロキセチンの添付文書では、重大な副作用として、SIADHがおもに高齢者において現れることがあるとの記載があり、原因は不明とされています。初期症状として、浮腫のない急な体重増加、全身倦怠感、頭痛、吐き気、眩暈、傾眠などがあげられていますが、多くの場合は自覚症状がなく、検査値の異常から発見されます。発症しやすい時期は2日目～1ヶ月です。この症例は高齢であるため、少量から投与されていましたが、副作用が起きています｡異常が生じた場合には､血清ナトリウム値の検査が必要です｡また､原因と考えられる薬剤を直ちに中止することも大切です。（民医連新聞2009年8月3日）

パロキセチンによる幻覚

症例）70歳代男性。慢性腎不全で血液透析中。既往歴には、脳梗塞や閉塞性動脈硬化症、高血圧あり。活気なく食事量も少ないため、心療内科を受診したところ、「うつ」と診断され、パキシル錠10mgが処方された。1週間後、副作用も見られないため20mgに増量となった。増量して1週間後には不安や焦燥感は減少し、食欲もでてきた。その後は発語も多くなり、症状の改善がみられていた。しかし、服薬開始から約2ヶ月後、場所や人物の失見当識がみられ、「蛇がいる」と訴える。すべての問いに全く応答がなく、キョロキョロする。翌日にパキシル錠中止。以後、症状はなくなった。

　パロキセチンによる幻覚の報告は、パロキセチンの大量投与か他剤との併用で生じており、通常の場合、常用量での報告はないと考えられる。しかし、透析患者や腎機能障害のある患者の場合は、血中濃度やAUC（薬物血中濃度-時間曲線下面積）が上昇するため、常用量の50%に減量する必要があります。

　この症例でも血中濃度とAUCが上昇していたと考えられます。幻覚などの精神系の副作用は、認知症によるものなのか、その他の精神疾患によるものなのかの判別は難しいですが、腎機能障害、脳血管障害、精神疾患の既往歴がある場合には注意が必要と思われます。

　また、パロキセチンの代謝酵素は主にCYP2D6であるため、代謝が早い人と遅い人が存在し、血中濃度の個人差が20～30倍もあり、さらに服用量と血中濃度との関係も代謝酵素の飽和があるため非線形性がみられ、増減により急増、急減します。同じSSRIのフルボキサミンマレイン酸塩(デプロメール錠、ルボックス錠等)と比べて離脱症状、依存、攻撃性の報告が多いことからみても、使用にあたっては相互作用も含め、注意深い観察が必要です。（民医連新聞2006年11月20日）

パロキセチンによる中枢神経への影響に注意

　パロキセチンはSSRI製剤の中で繁用されている薬剤です。うつ病・うつ状態だけでなく、パニック障害の適応もあります。

　体内におけるセロトニン作用の増強に関連する副作用リスクについてあらためて注意を喚起します。全日本民医連の副作用モニターでも31件が報告されています。そのほとんどは、吐気・むかつきなどの消化器系への影響と眠気などの中枢神経症状です。うつ病での国内治験の副作用では、吐気は12～20%､傾眠は13～24%となっています｡

　今回、60歳代男性でパキシル錠を20mgから40mgへ増量してミオクローヌス(筋肉が突発的に収縮する不随意運動)が発現した事例が報告されました。全日本民医連の副作用報告でも振戦がこれまで2例報告され、セロトニン症候群の関連が疑われます。

　さらに、2004年8月の添付文書改訂で18歳未満の患者への投与禁忌が記載され、自殺念慮や自殺企図を含む情動不安定がプラセボの2倍となることが報告されました。さらに2005年2月に英国医師会BMJ誌では、成人についても注意を喚起しました。

　パロキセチンは、増加するうつ病、うつ状態への治療手段として今後も繁用されると思われますが、治療と背中あわせに上記の副作用リスクが存在します。効果とリスクについてのモニター強化を呼びかけます。（2005年5月2日）

（参考）セロトニン症候群：抗うつ薬等の服用により、脳内セロトニン濃度が過剰になることによって引き起こされる症状の総称。主な臨床症状は、神経・筋症状（腱反射亢進、ミオクローヌス、筋硬直等）、自律神経症状（発熱、頻脈、発汗、振戦、下痢等）、精神症状の変化（いらいら、不安、焦燥、錯乱、興奮等）で、服用開始数時間以内に現れることが多い。中止により消失するが、まれに横紋筋融解症や腎不全などの重篤な状態に陥ることがあり注意が必要です。

フルボキサミンマレイン酸塩（デプロメール錠、ルボックス錠等）による肝障害

症例）80歳代女性。腰痛症で入院。うつ症状悪化のため服用中のルジオミール錠、スルピリド錠を増量。眠気のため、ルジオミール錠は中止し、デプロメール錠50mg/日を投与開始。投与開始時の検査値は、GOT(AST)14 IU/L、GPT(ALT)9 IU/L。10日目に表情良好となり、12日目75ｍｇ/日に増量し経過観察。しかし14日目に検査値の異常を認め（GOT471、GPT706、LDH730）、デプロメール錠の肝機能障害を疑い中止。中止後13日目には、肝機能は改善（GOT29、GPT33、LDH363）。

　フルボキサミンは、日本で最初のSSRIとして1999年に発売され、欧米ではこれに先立った使用経験があり、大量服用時にも安全性が高いと言われていますが、一方では胃腸管系への影響や性機能障害、セロトニン症候群、錐体外路障害などの副作用が認められると言われています。PDR（米国医薬品添付文書集）には、肝トランスアミナーゼの上昇は頻繁に起こり、黄疸はまれに生じるとの記載があります。また、英国のモニタリングでは、他のSSRIよりも悪心・嘔吐および倦怠感・疲労感がもっとも頻繁であると報告されています。国内外27例の肝機能障害中、重篤な13例が、国内で起きたことが根拠となり、2001年6月に改訂された添付文書では、「重大な副作用」の項にも記載し注意喚起することになりました。

　本症例は、少量で開始され、14日目にGOT(AST)、GPT(ALT)値の急激な上昇が確認されていることによりアレルギー性の肝機能障害の可能性があります。また、うつ症状が改善傾向だったこともあり、GOT、GPT値の上昇を認めるまで、肝機能障害に気づきませんでした。このように、副作用の臨床症状が発現せずに検査値の異常から診断されることも多く、検査値のフォローは、頻繁に行うことが必要です。さらに、欧米人との薬剤による感受性などの違いから、重篤な肝障害は新たな副作用の可能性もあり、今後も注意深いモニターを行うことが重要と思われます。（民医連新聞2002年6月21日）

ミルタザピン（リフレックス錠、レメロン錠）の副作用報告について

　ミルタザピンは、2009年に発売された抗うつ剤です。比較的軽微な副作用ですが、2010年から12症例の報告が寄せられています。

　最も多い報告は眠気で、次いでふらつき、ぼんやり感、倦怠感、過食、体重増加などです。

　ミルタザピンは、ノルアドレナリン神経活性化を介して、セロトニン遊離促進を図る薬剤であり、SSRI、SNRI(セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬：Serotonin & Norepinephrine Reuptake Inhibitors)とは異なる作用機序を持っています。薬物構造は、四環系のミアンセリン（テトラミド錠）に類似しています。効果発現の早さが期待された薬剤で、特に睡眠障害はプラセボ対照試験において1～2週目で有意な効果を現しています（うつ病中核症状は5～6週目に有意な効果がみられました）。単回投与時の半減期は32時間であり、特に初回服用翌日の眠気、ふらつきに注意が必要です。

　また食欲亢進は国内プラセボ対照試験では、女性に多くみられ（男性1%、女性7.2%）、体重増加につながりやすい（男性2%、女性11.7%)という結果が得られています。食欲亢進は3週までの発現がほとんどでした。

　薬物動態(薬物血中濃度推移)は7日間反復投与で、男性と比較して女性で半減期の延長、利用された総薬物量の目安となるAUCの高値(非高齢女性は約2倍)を示しており、他の副作用についても女性で多く発現する可能性があることに注意が必要な薬剤と言えます。

　市販後の使用成績調査で有効性、安全性についての性別による検討が求められていますが、現在進行中で解析結果はまだ出されていません。（民医連新聞2011年12月5日）

ミルナシプラン塩酸塩（トレドミン錠等）の副作用報告

　ミルナシプラン塩酸塩とデュロキセチン塩酸塩（サインバルタ錠）は、セロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害することにより濃度を高め、効果を発現するSNRIに分類される抗うつ薬です。副作用としては、口渇、悪心・嘔吐、便秘、眠気、排尿障害（尿閉、排尿困難）、ふらつき・めまい、不眠、性機能障害、体重増加などがあります。

　これまでに重篤な報告はあがっていませんが、SNRIに多い副作用である尿閉、排尿障害の報告が2例あがっています。また同時に幻覚症状が80歳代女性で発現しており、セロトニン症候群や、半減期が短い薬剤とはいえ離脱症状には警戒が必要です。

画像　東京民医連　外苑企画商事　わかば薬局
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