ドネペジル塩酸塩（アリセプト等）の副作用・リバスチグミンパッチ（イクセロンパッチ、リバスタッチパッチ）、コリン作動性の副作用・メマンチン塩酸塩（メマリー）による意識障害・異常行動　

（１）ドネペジル塩酸塩の副作用の特徴と対策

　私たちの副作用モニターでは、ドネペジル塩酸塩(商品名アリセプト等)に関する副作用報告が多数寄せられています。
　消化器系症状の嘔気・嘔吐などは、投与開始直後や3mgから5mgに増量した時に発生していたのが特徴的です。また、循環器系症状として不整脈や徐脈の報告があり、これはドネペジル塩酸塩のアセチルコリン作用によって、迷走神経が刺激され、徐脈・不整脈を起こしたものと推測されます。
　精神神経系では、易怒（いど）性（怒りっぽくなる）・攻撃性・暴言・興奮などの症状が報告されています。本剤は、ATD（アルツハイマー型認知症）の中核症状を改善する薬剤ですが、周辺症状に対して「興奮系薬物」として働く場合があります。つまり、神経の活動を亢進し、周囲の刺激に対する感受性を高めます。発現までの期間はさまざまですが、投与開始後2週間以内に異常行動が起きた症例では、強い易怒性、暴力、自傷、興奮がみられたとの文献報告があり、短期間に発現したものほど症状が強く現れる傾向があるとされています。また、服用前から被害妄想や暴力、異常行動、易刺激性がみられていた症例では、症状が再燃・増悪したとの文献報告もあります。また、錐体外路（大脳基底核を中心とする大脳皮質との神経回路）障害により歩行困難・薬剤性パーキンソニズムなども報告されています。
　幻覚、妄想、攻撃性、焦燥、抑うつ症状、不安、緊張、易刺激性、夜間不眠など認知症の人の行動心理学的障害「BPSD」(BehavioralPsychologicalSymptomsofDementia）の悪化要因として（１）薬剤37.7%（２）身体合併症23%（３）家族・介護環境10.7％(厚生労働省老健局検討会「安心と希望の介護ビジョン」第3回2008年9月17日資料)があげられており、薬を減らすことが第一選択となります。本剤は「アルツハイマー型認知症（ATD）の症状の進行抑制」を適応とする薬剤です。もともと精神症状のある症例に使用した場合、副作用の発現なのか、症状悪化なのか、の見分けが難しく、加えて患者から自身の心情の変化を聞き出すことが困難です。
　本剤服用中は、家族や介護者に、患者の日常生活での変化を注意深く観察してもらうことが必要です。そして、主治医と相談のうえで、精神症状の出現や悪化が認められた場合には、本剤の影響を疑い、いったん中止して観察することをおすすめします。

　〔症例１〕幻覚症状（グレード2）
　アルツハイマー（AD）と診断され、ドネピジル塩酸塩3ｍｇ開始（併用薬は抗うつ薬、ベンゾジアゼピン系薬、降圧薬など）。14日間服用し、5mgに増量した3日後、幻覚が出現、服用中止になった。
　〔症例2〕興奮（グレード2）80代女性
　物忘れが多くなりドネペジル塩酸塩2.5mg開始。2～3日で興奮・妄想・攻撃性が出てくる。とても激しく人が変わったようになり10日後中止。中止後1週間程度で落ち着く。
　〔症例3〕口唇のふるえ（グレード2）
　糖尿病、パ－キンソン症候群、うつ病などを治療中の患者に、アルツハイマーのためドネペジル塩酸塩3ｍｇ開始。5ｍｇに増量した約3週間後に口唇のふるえが見られ、ふるえを止めるβブロッカー治療を試みるが効果なく中止。1カ月後に症状は消失した。
　〔症例4〕徐脈（グレード2）80代男性30kg
　もともと心拍数（HR）50-80で推移。ドネペジル塩酸塩1.5mgで開始。2日後 HR40、5日後完全房室ブロックを疑い中止、中止後4日HR72となる。
　〔症例5〕薬剤性パーキソニズム（グレード2）80代女性
　ドネペジル塩酸塩5mgを1年7か月その後10mgへ増量し右手全体振戦・体のこわばり出現、減量するも振戦が続くため2年10ヶ月の段階で投与中止。中止後2カ月、震え・振戦は軽減。

　（２）リバスチグミンパッチ、コリン作動性の副作用に注意！

　リバスチグミンパッチ（商品名：イクセロンパッチ、リバスタッチパッチ）はアルツハイマー病治療薬として2011年に発売されました。
　パップ剤（貼り薬）で、拒薬のある患者にも投与しやすく、活用が広がっています。しかし、経口剤にならなかった背景には、臨床試験段階で重篤な有害事象がみられ〔海外における忍容性試験(副作用への耐性を調べるテスト)で4例中3例に嘔吐、食欲低下、下痢、便失禁、イレウス、食道裂孔ヘルニア、逆流性誤飲性肺炎が出現、うち逆流性誤飲性肺炎の患者１人が死亡〕試験中止になったいきさつがあります。
症例1）コリンエステラーゼ低下による下痢・気道分泌増加。80代女性、体重33kg。イクセロンパッチ4.5mgから開始。開始当日のChE(コリンエステラーゼ）は正常範囲、下痢なし。白色粘調痰＋で吸引。翌日から胃ろうより半固形注入食開始。イクセロンパッチは１週間ごとに4.5mgずつ増量。4週目に18mgとなった。泥状便は時々見られたが、開始2カ月半後に排便回数が増え、泥状便から水様便になった。同時期、白色の唾液様痰がエンドレスに吸引されるようになる。ChEはパッチ開始後下がり始め、1ケ月後には100IU／L（正常値235-494）を切るようになった。下痢が続き、細菌性腸炎も疑われた。水様便、気道分泌増加が認められたため、イクセロンパッチを18mgから9mgに減量。ChEは78から188に上昇し、排便回数は減少した。現在9mgでChEはやや低値で推移しており、泥状便は続いている。

　リバスチグミンパッチの添付文書では「原則として1カ月かけて4.5mgずつ増量し、18mgまで増量」となっています。症例では急激に増量していました。
　筆者の病院で調査したところ、リバスチグミンパッチは同じ作用機序のドネペジル塩酸塩に比べ、血液中のChEが大きく低下することがわかりました（承認時の審査報告書でも用量依存的に低下し、18mgでは約40％低下と記載)。リバスチグミンパッチはアセチルコリンエステラーゼ(AchChE)だけではなく、血中に多く存在するブチリルコリンエステラーゼ（BuChE）も阻害するのが特徴です。血中のChEの大幅な低下は各器官での低下を必ずしも反映していませんし、重篤なコリンクリーゼに直結するわけではありませんが、他のアルツハイマー治療薬に比べ末梢での作用が強い可能性があります。　

症例2）意識障害。80代女性、体重70kg。ドネペジル塩酸塩からリバスチグミンパッチ4.5mgへ変更。7日後39度の発熱・嘔吐・下痢。12日後意識レベル低下、13日後リバスチグミンパッチ投与中止。朝、呼名反応なし。21時呼名に返事。中止後1週間、開眼・会話可能に。

　以上の症例では、重篤なコリンクリーゼ(呼吸困難)が疑われる症例です。
リバスチグミンパッチ使用開始時や増量時には、コリン作動性の副作用に注意し、徐脈、下痢、誤嚥性肺炎などの有害事象が発現した場合は減量、中止も考慮する必要があります。
　リバスチグミンパッチの 9mg開始4週後18mgへの増量がさらに追加投与量として認可されましたが、治験では、122日目86才心突然死がモニターされています。海外でも死亡事例報告があります。ある事業所からの報告では9mgの時点でコリンエステラーゼが基準より大きく低下する症例もあり、気道分泌増加し誤嚥性肺炎になる症例が複数ありました。9mｇ開始というのも高齢者ではリスクが多く18mgの忍容性（薬剤副作用への耐性）は低いことをあらかじめ認識しておくことが必要です。

（３）アルツハイマー型認知症治療薬　メマンチン塩酸塩による意識障害・異常行動

　メマンチン塩酸塩(商品名メマリー)はNMDA受容体拮抗作用により受容体内のカルシウムイオン流入を抑え、グルタミン酸受容体のひとつであるNMDA受容体の活性を抑える新しいタイプの認知症治療薬です。全日本民医連新薬モニターに寄せられた評価のうち、多く指摘されているように、メマンチン塩酸塩は国内プラセボ対照試験で認知機能の指標では有意差が示されましたが、全般的臨床症状の指標では有効性を示せませんでした。メーカーは全般的臨床症状のうち、有効性の評価項目として設定されていなかった「行動障害・攻撃性の領域」においての効果を主張していましたが、副作用報告を見る限り、活気がなくなるなど抑制性の副作用とともに、攻撃性、異常興奮といった副作用もみられます。メマンチン塩酸塩がアマンタジンと類似構造で、もともとドーパミン遊離促進作用を利用したパーキンソン症候群治療薬として開発された薬剤であることを示しています。
　類似構造を持つアマンタジンが「精神疾患のある患者では慎重投与」とされている一方で、メマンチン塩酸塩は慎重投与にはなっていません。メマンチン塩酸塩は、弱いながらもアマンタジン同様のドーパミン遊離促進作用を示すため、統合失調症の患者には不向きであることは薬理学的には予測可能です。モニタリングされている事例を下記に紹介します。
症例1）徘徊・気力低下　80代後半女性。メマンチン塩酸塩錠5mg服薬すると1～2日で元気がなくなり、徘徊をはじめた。服薬中止後落ち着いた。

症例2）痙攣　90代男性48kg。予想クレアチニンクリアランス26ml/min。メマンチン塩酸塩錠5mg開始し8日後より10mgへ増量。増量後6日後に症候性てんかん。

症例3）嚥下困難80代女性　メマンチン塩酸塩錠5mgドネペジル塩酸塩1.5mgクエチアピン25mg開始。7日後メマンチン塩酸塩錠を10mgに増量。20日後嚥下障害があり5mgへ減量。48日後中止。62日後嚥下障害改善。

症例4）意識消失90代女性　ドネペジル塩酸塩3mgへ減量しメマンチン塩酸塩錠5mg開始、3日後夕食時に白目をむき呼びかけに答えず。メマンチン塩酸塩錠5mg中止。その後意識消失は起きていない。

症例5）攻撃性70代男性　メマンチン塩酸塩錠5mgで副作用がないため10mgへ増量。増量3日後暴たり暴言を吐くといった症状発現。4日目中止。中止後7日目症状消失。

　メマンチン塩酸塩錠は1日1回5mgから開始し、1週間に5mgずつ増量し維持量として1日1回20mgとするように添付文書に記載されています。さらに腎排泄型の薬剤であるため、高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30未満）では10mgまでの投与に制限されています。腎機能正常・軽度腎機能低下・中等度腎機能低下・高度腎機能低下では、AUCは正常者を1とすると、軽度1.6中等度2.0高度2.7であり、半減期は、60時間・80時間・100時間・120時間と大幅に伸びます。投与開始・増量時では定常値になるまで数日必要です。さらに、中止をしても消失までに数日以上必要です。
　また、独立行政法人医薬品医療機器総合機構は、「重大な副作用」の項に「肝機能障害、黄疸」を追記すると発表、2015年2月段階で直近3年間の国内副作用症例の集積状況は、肝機能障害、黄疸関連症例が9例。そのうち、因果関係が否定できない症例が3例。死亡は2例確認されたが、そのうち因果関係が否定できない症例が1例モニタリングされています。